肿瘤通常是人体细胞因为基因突变导致的恶性增殖，恶性肿瘤基本上都存在驱动基因突变。大家可能常常听说EGFR和ALK等基因突变，这些突变有不少靶向药可以用。

　　大家在看基因检测报告时，常常还会遇见PIK3CA基因突变。这个基因上的突变要不要紧呢？该怎么应对呢？

　　认识PIK3CA基因突变

　　PIK3CA基因编码PI3K酶，在细胞信号传导通路中起到重要作用，调控细胞生长、分化和存活等。人体的正常发育需要这个基因，但是一旦发生突变，会促进细胞异常增殖和癌症发生。PIK3CA基因突变与多种癌症的发生密切相关，如乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌等。PIK3CA基因突变在乳腺癌里属于耐药基因突变，可能会使得抗HER2靶向治疗（吡咯替尼联合曲妥珠单抗）耐药。

　　肺癌患者群体中经常有PIK3CA基因突变。一项对1144名非小细胞肺癌患者的研究发现，42名患者存在PIK3CA基因突变，占比为3.7%。其中鳞状细胞癌患者存在PIK3CA基因的比例为8.9%，肺腺癌患者存在PIK3CA基因突变的比例是2.9%。

图、PIK3CA基因在肺癌的突变概率

　　在非小细胞肺癌患者中，PIK3CA基因突变往往与其他驱动基因突变并存，比如EGFR基因。这种情况下PIK3CA基因突变的作用可能比较小，主要还是EGFR基因突变驱动了肿瘤发展。如果没有其他的驱动基因，只有单独一个PIK3CA基因突变，那可能这个基因突变促进了肿瘤的发生。动物模型试验证实，针对PIK3CA基因突变的药物可以让肿瘤病灶缩小。

　　PIK3CA基因的靶向药

　　在乳腺癌的治疗中，PIK3CA基因突变作为靶点已经在临床试验中证实（SOLAR-1研究）。针对存在PIK3CA突变的乳腺癌患者，将PIK3CA靶向药阿培利司（Alpelisib）和氟维司群一起使用，可以延长患者的无进展生存期。

　　但是，在一些实体肿瘤的临床试验中，阿培利司治疗应答仅为6%。另一款靶向药BKM120治疗PIK3CA突变的肺癌的效果也让人失望，非小细胞肺癌患者的治疗应答率仅为3%，只有20%的患者三个月病情无进展。

　　其中一个原因是PIK3CA靶向药可能只对PIK3CA基因上特定的突变有用，比如H1047R和E545K。此外，如果肿瘤还存在其他的驱动基因突变，单用PIK3CA靶向药，效果自然不会很好。

　　PIK3CA突变肺癌患者的治疗

　　一名56岁不吸烟的女性，被诊断为肺腺癌。2016年12月这个患者进行了右下肺叶切除术。手术后进行基因检测，发现了KRAS基因G12V突变，PIK3CA基因的H1047R突变等。

　　2017年1月，患者开始使用卡铂、培美曲塞、贝伐单抗进行治疗。2017年3月CT检查显示病灶出现了进展。之后患者开始使用PD-1抑制剂纳武利尤单抗进行二线治疗。五个月后病情再次进展，这个时候联合使用CTLA-4抑制剂伊匹木单抗。

　　2018年1月，患者开始使用化疗药物长春瑞滨进行三线治疗，五个月后病情再次进展。

　　2018年7月使用MEK抑制剂卡比替尼（cobimetinib），首次评估时发现病情稳定，但是毒性大，于是三个月后停止用药。

　　2019年2月改用吉西他滨治疗，三个月之后出现了病情进展。这个时候进行了血液的基因检测，发现PIK3CA基因突变还在，但是没有其他额外的基因突变。

　　2020年1月，患者开始使用PIK3CA靶向药阿培利司治疗，这已经是患者的第六线治疗了。

　　阿培利司在该患者身上效果神奇，她的临床症状迅速改善，咳嗦和咳痰得到了缓解。治疗三个月后的胸部CT发现肺结节有空洞。两个月之后，患者又出现了病情恶化，转为卡铂和紫杉醇治疗，但是因为不良反应不得不停掉卡铂，通过紫杉醇剂量降低等办法治疗了15个月，2021年9月因累积的毒性而停药。

图、阿培利司治疗肺部病灶出现了空洞

　　对肺部病灶进行重复活检和基因测序，显示MET基因14外显子跳跃突变，PIK3CA基因突变也还存在。于是患者使用了针对MET基因的靶向药卡马提尼（capmatinib），但遗憾的是患者没有明显症状改善，一个月后去世。

　　启示和讨论

　　这个患者能从PIK3CA靶向药受益，但可惜受益的时间比较短。最后患者的肿瘤既有MET基因突变，又有PIK3CA突变，其实应该用针对两个基因突变的靶向药组合，也就是卡比替你联合阿培利司。单独靶向一个基因突变可能于事无补。

　　恶性肿瘤在患者体内是不断变化的。上面的案例中，患者的驱动基因突变就出现了变化。大家要及时监测基因突变的情况，有可能肿瘤会从不可靶向的状态变得可以用靶向药物治疗。

　　对于恶性肿瘤基因突变的检测，如果普通的DNA测序结果为阴性，有条件的话，还可以使用RNA测序再看看，尽量找到肿瘤的驱动基因突变和靶向治疗机会。

　　最后提醒大家，如果找到了用靶向药的机会，可以通过间隔化疗等策略去尽早杀死对靶向药耐药的细胞，延缓靶向药耐药的到来。如果一直用靶向药，不用化疗，那些对靶向药耐药的细胞会渐渐从少到多，最后变成优势细胞群体，靶向药就不起作用了。

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　　参考文献：Sameh Daher et al., Driver mutation characteristics of Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3- kinase catalytic subunit alpha (PIK3CA) in advanced non-small cell lung cancer，Lung Cancer，2023.